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腫瘤的熱化療——近況和遠景

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2018/12/18
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  1、配景
  腫瘤的藥物醫治,簡稱化療,是今朝醫治腫瘤的重要手腕之一。隨著惡性腫瘤病發率的降低,活著界規模內,相幹範疇的研討非常活潑。新藥的出現和化療計劃的標準及完美,使腫瘤患者的生計率和生計時光都獲得了必定水平的改良。某些腫瘤,例若何傑金氏淋巴瘤、睾丸精原細胞癌,經由過程準確的化療有能夠被治愈;……。
  但是,和內科手術、放射醫治一樣,腫瘤化療異樣有本身的局限性。例如:藥物的毒反作用大,免疫克制,腫瘤細胞原發和/或繼發性耐藥,等等……。個中腫瘤細胞對化療藥物發生耐藥性是形成化療掉敗的重要緣由。研討發明,腫瘤對化療耐藥的機制很雜,個中包含:1、腫瘤細胞內化療藥物濃度下降。2、細胞內DNA毀傷的修複增長。3、細胞內化療藥物代謝解毒增長。4、靶基因的漸變和擴增,等等。
  腫瘤熱療是指,用各類辦法進步全身和/或腫瘤組織(部分)的溫度,應用熱感化及其繼發效應來醫治惡性腫瘤。古代腫瘤熱療學研討于20世紀60年月初開端活潑起來,並獲得了很多沖破性的停頓。近幾十年,迷信家們應用各類細胞和植物模子來摸索、研討熱效應醫治腫瘤的道理和辦法,爲腫瘤熱療學樹立細胞和份子生物學基本;同時經由過程植物和臨床試驗尋覓最好的醫治前提和醫治計劃。
  隨著對熱療醫治腫瘤機理研討的賡續深刻,人們逐步能從份子生物學和基因程度懂得熱感化對癌細胞構造、功效和發展代謝所釀成的影響,從而對熱效應醫治腫瘤的景象作出迷信的說明。大批體外試驗和臨床材料顯示,熱療關於化療、放療和手術等腫瘤醫治手腕具有增效和彌補感化。加上在腫瘤醫治範疇裏多學科綜合性醫治的發展趨向,腫瘤熱療最近幾年來發展敏捷,成爲繼手術、放療、化療和生物醫治以後又一主要的腫瘤幫助醫治手腕。
  今朝曾經發明,熱療醫治惡性腫瘤的道理重要包含:1、引誘腫瘤細胞凋亡,——直接殺傷腫瘤細胞。2、加強化療療效。3、加強放療療效。4、加強人體的免疫功效。關於全身熱療來講,全身加溫還能克制腫瘤血管構成和轉移偏向,和具有骨髓掩護感化。個中,熱療加強化療藥物療效的特征最爲人們所存眷,因此相幹範疇的研討也絕對普遍和深刻。
  試驗註解,熱感化可以經由過程以下門路加強化療藥物的細胞毒性:1、低溫轉變腫瘤細胞膜的通透性,使藥物易于進入瘤細胞,進步細胞內藥物濃度。2、增進藥物與靶點(如DNA)的化學(加合)反響,進步藥效。3、克制癌細胞對化療藥惹起的基因毀傷的修複。4、熱感化克制腫瘤細胞P-糖卵白(P-gp)相幹基因的表達及其卵白質分解,逆轉和削減腫瘤細胞耐藥性的產生。
  因為熱化療不只可以或許進步腫瘤化學醫治的療效,還可以或許逆轉腫瘤細胞對化療的抗藥性,戰勝慣例化療存在的一些缺乏,爲湧現耐藥或全身轉移的早期腫瘤患者供給挽救辦法,所以,增強相幹範疇的研討,具有非常主要的意義。
  2、熱感化加強化療藥的細胞毒性感化
  依據描寫溫度與化學反響速度關系的阿侖尼烏斯(Arrhenius)公式,加溫有益于化療藥與生物份子的化學反響,從而增長化療藥物的細胞毒性感化。化療藥的這類特征,被稱爲熱加強效應。這類特征在烷化劑、鉑類制劑中表現得尤其凸起;一些抗生素類和抗代謝藥物亦具有熱加強效應。但是,因為分歧藥物藥理感化的份子機制分歧,部門藥物,如新竹鹼和紫杉醇類,藥物的細胞毒性在37~45℃之間無變更。早先的試驗註解,在加熱前提下,一些低本錢和經常使用抗腫瘤的藥物,例如馬法蘭、環磷酰胺、異環磷酰胺溫柔鉑,其細胞毒性有較顯著地進步,並且對分歧病理類型的腫瘤細胞株均有殺傷感化[1]。
  圖1顯示了Fsa-II腫瘤細胞在雷同劑量的順鉑和分歧溫度(37~43℃)的熱感化下的存活率:隨著溫度的降低,藥物的腫瘤殺滅感化越強,細胞存活率越低[2]。圖2則顯示,全身熱療加強馬法蘭、環磷酰胺、異環磷酰胺、順鉑、卡氮芥和博萊黴素對腫瘤的克制感化:在全身熱化療(41.5℃×30分種)前提下,C3Hf/Sed鼠的Fsa-II腫瘤發展到必定體積所須要的時光比無熱療時明顯延伸[3]。
  藥物的熱加強效應可以用熱加強比(TER)來表現,TER=熱化療前提下細胞生計曲線的斜率與37℃(正常體溫)前提下化療細胞生計曲線的斜率之比。下表列出了幾種經常使用化療藥物的熱加強比。
  表:幾種藥物在醫治分歧的植物腫瘤模子時的熱加強比[4](TER)
  藥物TER TER腫瘤作者
  (40-42℃)(42.5-44℃)
  環磷酰胺1.52-2.28 1.27-2.74 RIF-1,Mammary-Ca,Honess 1982,Monge 1988
  Fsa-II,Lewis Lung-Ca Hazen 1981,Urano 1985
  卡氮芥1.5-2.96 2.71-2.74 RIF-1,KHT,Fsa-II Honess 1982,Honess 1985,Urano 1991
  馬法蘭1.5-3.9----RIF-1,KHT,Fsa-II Honess 1985,Urano 1995
  順鉑1.48-3.9 1.39-4.96 BT4A,Mammary-Ca,Mella 1985,Douple 1982
  Lewis Lung-Ca,SCC VII,Herman 1988,Nishimura 1990
  R1-RMS Lindegaard 1992,van Bree 1996
  博來黴素1.24 1.65-2.90 AdenoCa284,SCC,von Sazazepauski 1981,
  Fas-II Hassanzadeh 1982,Urano 1990
  絲裂黴素C 1.0 2.8 Mammary-Ca,Fsa-II Monge1989,Urano1994
  5-氟脲嘧啶1.0 1.0 Human leukemia,Mini 1986,Rose 1979,
  Colon-Ca,Fsa-II Urano 1991
  阿黴素1.0 1.0 Mammary-Ca,Fsa-II Monge1988,Urano 1994
  並且,臨床試驗亦證明(見下文),熱療與化的結合運用不只可以或許進步腫瘤醫治的有用率(CR+PR);並且逆轉腫瘤細胞對化療藥的耐藥、進步對腫瘤的掌握率[5~8]。
  3、熱感化進步化療療效的道理
  研討發明,熱效應重要經由過程以下門路來加強化療藥的細胞毒性感化:
  1、進步細胞內化療藥的濃度。
  足足數量的藥物份子進入細胞外部,是藥物施展效應的根本前提。腫瘤細胞對某種藥物的敏理性,部門取決于細胞對該藥接收、獲得才能。癌細胞對化療藥物發生抗藥性的一個重要緣由,就是藥物在細胞內沒有能到達有用的濃度。
  化療藥普通經由過程主動分散的方法穿細致胞膜,進入細胞質或細胞核。而試驗顯示,熱感化可以或許增長細胞膜的脂質雙層構造的活動性和通透性,進步細胞內順鉑、馬法蘭和阿黴素等藥物的濃度[9~11],進步腫瘤組織外部化療藥物的含量[12、13]。
  2、增進藥物與癌細胞DNA的加合(Adduct)感化。
  烷化劑和鉑類藥物份子中的親電子基團,與細胞DNA大份子響應位點構成共價鍵聯合的進程稱爲加合反響。加合物的存在可以阻斷DNA的複制和轉錄,從而引誘細胞凋亡。試驗顯示,43℃的熱感化不只可以或許使鉑-DNA加合物構成增長170~410%(個中順鉑、奧沙利鉑和樂鉑分離增長410%、180%和170%)[14、15],並且克制加合物的消除[16、17]。
  3、克制癌細胞DNA毀傷的修複:
  聚腺苷二磷酸核糖聚合酶〔poly(ADP-ribose)polymerase,PARP〕是普遍存在于有核細胞中的多功效酶。當細胞DNA產生毀傷時,PARP可作爲細胞內的份子感觸感染器,辨認、聯合到DNA斷裂處,並被激活。激活的PARP可催化組卵白H1、拓撲異構酶Ⅰ及Ⅱ、DNA聚合酶、RNA聚合酶、DNA銜接酶、Ca2+/Mg2+依附的核酸內切酶及PARP本身等多種核內受體卵白的聚ADP-核糖基化感化,傳遞毀傷信息,激發毀傷而至級聯反響,終究決議細胞的命運:修複毀傷或凋亡。PARP被單鏈或雙鏈DNA的斷裂激活後,催化ADP-核糖基從煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)中離開,轉移到某些核卵白的谷氨酸殘基的羧基端,隨後ADP-核糖基與之聚合,同時釋放出煙酰胺(NIC)。此進程須要ATP介入供給能量。因而可知NAD+是PARP的限速性底物。試驗證明,熱療可以下降細胞內NAD+和ATP的濃度,並可是以下降PARP的活性50%以上[18],克制癌細胞DNA毀傷的修複,增進細胞凋亡[19]。
  4、削減和逆轉腫瘤細胞耐藥性的產生。
  腫瘤細胞對化療藥物發生的多藥耐藥性(MDR)是指腫瘤細胞對一種藥物耐藥的同時,對有配合特點或構造和機制其實不雷同的藥物也發生穿插耐藥性。MDR1基因編碼的P-gp高表達是惹起MDR的重要緣由。P-gp是一種能量依附性藥物排出泵或“換位酶”;經由過程ATP供給能量,它可將抗腫瘤藥物從細胞內泵出,使其細胞毒感化削弱或消逝而湧現耐藥性。試驗證明,加溫歸並化療可以克制P-gp的基因表達,削減多藥耐藥細胞株細胞膜P-gp含量[20、21],逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥性及引誘細胞凋亡[22、23]。
  4、熱化療的臨床運用
  近十余年來,因為熟悉到抗腫瘤藥物的熱加強效應,腫瘤學界壹向把熱化療作爲進步化療療效、戰勝耐藥性的一個主要發展偏向。加上最近幾年來,在熱療醫治惡性腫瘤道理方面研討的停頓、腫瘤綜合醫治的發展趨向,和低毒反作用、機能靠得住的熱療設備得接踵問世和推行,使得在這一範疇的臨床運用研討比擬活潑,相幹的研討申報逐年增多,初步的停頓是使人鼓舞的。
  有關熱化療的臨床實驗,常常是從醫治對慣例化療耐藥的腫瘤病例開端的。應用熱化療爲湧現耐藥的腫瘤患者供給挽救辦法的療效和可行性已獲得響應的臨床試驗證明。Hegewisch-Becker S.等[6]應用41.8℃全身熱療+奧沙利鉑/5-FU/LV醫治44例,經5-FU/LV、伊立替康單藥或5-FU/LV+伊立替康醫治後複發的轉移性大腸癌患者。化療劑量分離爲:奧沙利鉑,85mg/m2;LV,200mg/m2;和5-FU,3g/m2,48小時連續靜滴;兩周一次。每4周停止一次全身熱療。在可評定療效的41例患者中,共接收130次全身熱化療(均勻3.2次/人)。成果:在上述劑量強度下,全身熱療不增長化療的各類毒副反響的產生率;醫治的總反響率爲20%(2CR,6PR),中位生計時光50周(95%相信區間39~61周),腫瘤掌握率(CP+PR+SD)爲76%。Westermann AM.等[7]應用41.8℃全身熱療+卡鉑(AUC=8),醫治一組對含鉑化療計劃耐藥的卵巢癌病人(共14例,12例可評價療效),每4周反復。卡鉑在到達平台期後20分鍾,用20分鍾閣下的時光輸出人體。成果:醫治的有用率36%(1CR,4PR)。而有用的患者均勻療程爲5(4~6)個周期。
  主意對恰當的癌症患者實行熱化療的意義還在于,增進進步化療或手術醫治的療效。各類惡性腫瘤產生腹腔普遍轉移以後,患者的生計期將顯著延長,預後不良。多組臨床試驗證明,在停止普遍腹膜切除的情形下,對患者實施腹腔熱灌注化療,會顯著進步醫治的有用率和延伸患者的無病生計期[24~26]。
  對早期或沒法手術切除的肢體贅瘤患者,常常須要停止截肢。對患肢停止零丁肢體熱灌注醫治(Isolated Limb Hyperthermic Perfusion,HILP)可以作爲保肢和進步患者生計質量的有用辦法。Kim CJ.等應用HILP+馬法蘭醫治一組沒法手術切除或複發的肢體骨血瘤患者,有用率到達100%,使80%(4/5)病人的患肢可以或許獲得保存。而多篇文獻報導,應用分歧的化療藥+HILP醫治此類疾患,總的有用率可以到達50~100%[27]。
  Westermann AM.等[8]應用41.8℃全身熱療+ICE計劃醫治轉移性軟組織贅瘤,共108例患者,95例可以評價療效。總有用率爲28.4%(4CR,23PR);中位生計期393天(95%相信區間327~496天)。個中首次化療患者的有用率爲36%,複治患者的有用率爲24%。同文獻報導比擬,顯著進步了療效。
  惡性肋膜間皮瘤患者的病情停頓比擬敏捷,在接收各類醫治的情形下,患者的中位生計期均勻爲10.5月。Bakhshandeh A.等[28]試驗應用41.8℃全身熱療+ICE計劃醫治27例首次化療、未產生轉移的惡性肋膜間皮瘤患者。在25例可以評價療效的病人中,有用率(CR+PR)爲20%(5PR;95%相信區間8.9~39.1%);1年和2年生計率分離到達68%和20%。
  ……
  5、結論和瞻望
  抗生素和醫治腫瘤的各類細胞毒性藥物,在醫學上通稱爲化療藥物。抗生素的發展史是根本是一個藥物的創造-耐藥-新藥的再創造的進程,但都沒法完整戰勝細菌耐藥細胞株的湧現。各類β-內酰胺酶克制劑的發明,使得青黴素、頭孢菌素類藥物的療效取得了顯著進步。從抗生素的發展史中取得啟示,針對惡性腫瘤耐藥細胞株,在研發新藥的同時,開辟各類反抗和逆轉癌細胞抗藥性、進步現有藥物有用性的辦法異樣主要。熱療爲我們供給了如許一個有用的手腕。信任經由過程相幹實際和常識的賡續完美和普及,和在範疇研討的賡續深刻,熱化療會給更多的癌症病人帶來願望,成爲腫瘤醫務任務者與癌症抗爭的有用兵器。
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(中華熱療學會)